Перед прочтением этой статьи рекомендуется ознакомиться со статьёй по докладу Ревича «Что такое рак?»

Существует 4 механизма, за счет которых грибковые токсины вызывают патологии. Один из них подразумевает прямое токсическое действие грибков, плесени и дрожжей. Три остальных — это чрезмерная системная иммунная реакция на грибковые антигены.

1. Прямое токсическое действие охратоксинов, афлатоксинов и трихотхецинов

- нейротоксическое

- нефротоксическое

- гепатотоксическое

- канцерогенное

2. Эозинофильный грибковый риносинусит

3. Микотоксикоз, вызываемый смесью плесеней

4. Эндокринопатия вследствие отравления грибками

1. Первичный грибковый токсикоз

Плесени секретируют свыше 400 различных микотоксинов, все из которых токсичны для любого человека. При длительном нахождении в среде, загрязненной микотоксинами, любой человек начинает испытывать необъяснимую усталость и прочие системные симптомы, но, как правило, по незнанию списывает их на любые другие факторы. Усталость, вызванная отравлением микотоксинами, свидетельствует о мультисистемном отравлении. Даже индивидуумы со сниженной иммунной реакцией на грибковые/плесневые/дрожжевые антигены, не проявляющие особо острых симптомов, в таком окружении медленно и глубоко отравляются.

Споры плесени имеют наивысшую концентрацию микотоксинов, хотя вегетативная часть плесени — мицелий — тоже содержит значительные количества яда. Жизнеспособность спор играет в токсичности небольшую роль, поэтому, даже будучи мертвыми частицами, споры могут являться источником токсинов. В действительности, старые мертвые споры и мицелий высыхают и переносятся по воздуху намного эффективнее живых организмов, а потому представляют собой еще более опасный источник микотоксичности.

Большинство микотоксинов нарушают утилизацию белка, поступающего с пищей, поэтому количество белка, которое необходимо употребить для того, чтобы переломить ситуацию, зависит от конкретного микотоксина.

Хронические субтоксические дозы микотоксинов напрямую приводят к стимуляции опухолевых процессов.

Алкалоиды спорыньи связываются с α-адренорецепторами и вызывают ингибирование β-адренорецепторов, что приводит к вазоконстрикции, сокращению матки и ингибированию секреции пролактина.

Микотоксин зеароленон, выделяемый грибами фузариум, повышает проницаемость клеток и способствует внутриматочному синтезу РНК, ДНК и белка.

По своему действию зеароленон чрезвычайно похож на эстроген и оказывает влияние на транскрипцию в клеточном ядре. (Обратите внимание на положительную обратную связь: хорошо известно, что эстроген увеличивает частоту грибковых/дрожжевых инфекций, а с другой стороны — некоторые грибковые токсины имеют эстрогеноподобное действие).

Трихотхецины ингибируют синтез белка вообще, ДНК и митохондриальных белков в частности, и даже в низких концентрациях снижают образование факторов свертывания крови и иммуноглобулины.

Инактивируя рибосомальный цикл, трихотхецины нарушают нормальный белковый метаболизм настолько, что, сколько белка ни ешь — все без толку.

При комнатной температуре трихотхециновые токсины могут существовать годами (когда никаких живых спор или мицелия там уже нет и в помине).

Трихотхециновые микотоксины отлично растут при низких температурах и часто заражают зерновые и прочие продукты. Если разом проглотить большую дозу трихотхециновых микотоксинов, то можно получить алиментарный токсичный агранулоцитоз, симптомы которого весьма напоминают тяжелую лучевую болезнь. При употреблении средних доз симптомы выражены не так тяжело — возникают хорошо известные всем колиты или синдром раздраженного кишечника. Трихотхециновые микотоксины предельно устойчивы к жаре и ультрафиолетовой дезактивации. Они сохраняют свою биоактивность даже после стерилизации в автоклаве — чтобы их дезактивировать требуется выдержка при температуре 800 градусов в течение 30 минут. Водный раствор гипохлорита дезактивирует токсины недостаточно эффективно.

Трихотхецины вызывают иммуносуппрессию, что приводит к оппортунистическим бактериальным инфекциям.

Охратоксины вмешиваются в генную транскрипцию, являются нефротоксическими, тератогенными и канцерогенными.

Охратоксин А — микотоксин, производимый плеснями Аспергила и Пенициллума обыкновенного, который заражает животные корма и человеческие продукты.

Заражение охратоксином А может также происходить вследствие вдыхания спор плесени. Метаболизм охратоксина А разнится от органа к органу. Генотоксичные соединения возникают окислительными путями. Охратоксин производит генотоксичные метаболиты путем со-окисления по пути простагландиновой синтазы, которая зависит от фермента простагландин-Н-синтазы.

Аспирин и индометацин ингибируют этот фермент, оказывая таким образом благотворный эффект на токсичность охратоксина. Аспирин снижает генотоксичность в почках на 90%, а в печени — на 30%. Индометацин снижает генотоксичность в почках на 90%, а в печени — на целых 80%. Предварительная обработка мышей витамином Е вызывает снижение генотоксичность в почках на 80%, а в печени — на 55%. Витамины А и С снижают уровни генотоксичности в почках на 70%. В печени витамин С снижает генотоксичность на 90%, тогда как витамин А — только на 25%.

Генотоксичное действие охратоксина было продемонстрировано в печени, почках, мозге, сердце, яичках, селезенке и мочевом пузыре. Канцерогенная генотоксичность охратоксина выражается в индукции окислительных повреждений ДНК в сочетании с образованием прямых аддуктов с ДНК за счет образования хинонов.

Наиболее выраженными повреждениями, вызываемыми охратоксином, являются гепатонефротоксичность. В крысах, отравленных охратоксином, уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови, печени и почках существенно повышен. Уровни глутатиона и активности ферментов СОД, каталазы, глутиатион-пероксидазы и глутатион-редуктазы как в печени, так и в почках существенно снижены. При добавлении в корм крыс, отравленных охратоксином, мелатонина, уровни ПОЛ в сыворотке крови, печени и почках приходят к значениям, наблюдающимся в контрольной группе. Одновременно, уровни глутатион-пероксидазы, глутатион-редуктазы и глутатион-трансферазы в паренхиме как печени, так и почек существенно повышаются по сравнению с контрольной группой. Таким образом, окислительный стресс является главным механизмом токсичности охратоксина, а мелатонин проявляет защитный эффект в отношении токсичности охратоксина за счет ингибирования окислительных повреждений и стимуляции активности глутатиона.

Охратоксин также повышает уровни малондиальдегида и гидроксипролина в печени и почках при одновременном снижении уровня глутатион-пероксидазы. Мелатонин снижает уровни как малондиальдегида, так и гидроксипролина и повышает глутатион-пеоксидазу в печени и почках. Кофермент Q10 снижает уровни малондиальдегида, так и гидроксипролина и повышает глутатион-пеоксидазу в печени, но не оказывает никакого эффекта на почки.

Охратоксин повреждает как миокард, так и легкие. Ткань миокарда крыс, отравленная охратоксином, демонстрирует интенсивную вакуолизацию цитоплазмы, некроз миоцитов, растворение ядер, слипание фиброзной ткани, лизис фибрилл, отек волокон миокарда, небольшие области геморрагий и гиперемичных сосудов. Легкие крыс, отравленные охратоксином, демонстрируют альвеолярный застой, гиперплазию альвеолярных клеток, разрастание альвеолярных септальных сосудов, потерю альвеолярной архитектуры различной интенсивности, воспалительную инфильтрацию паренхимы, гиперемию сосудов внутри паренхимы, разрастание респираторного эпителия, периваскулярное и перибронхиальное воспаление, пневмонийную инфильтрацию, деформацию легочной паренхимы и эмфизематозные области.

Добавление в корм мелатонина смягчает многие явления — гиперплазию альвеолярных клеток, разрастание альвеолярных септальных сосудов, потерю альвеолярной архитектуры различной интенсивности, воспалительную инфильтрацию внутри паренхимы, периваскулярную воспалительную инфильтрацию, деформацию легочной паренхимы и центральные эмфизематозные области. Мелатонин также значительно снижает повреждения миокарда почти по всем изученным позициям. Несмотря на все положительные эффекты, оказанные мелатонином на сердце и легкие животных, отравленных охратоксином, его применение не приводит к полной нормальности, свойственной контрольной группе, за исключением исчезновения интерстициального отека и небольших областей геморрагий только в ткани миокарда.

У крыс, отравленных охратоксином, общая антиоксидантная активность и количество тиоловых молекул существенно снижаются. Низкая антиоксидантная емкость сопровождается тестикулярной дегенерацией, атрофией семявыносящих канальцев, рассасыванием зародышевого эпителия, вазодилатацией и сосудистым тромбозом, периваскулярной инфильтрацией иммунными клетками, гипертрофией клеток Лейдига, образованием гигантских клеток и отрицательным коэффициентом канальцевой дифференцировки. Введение в рацион мелатонина либо экстракта солодки повышает общую антиоксидантную активность и содержание тиоловых молекул в сыворотке, а также оказывает защитное действие на зоны, поврежденные охратоксином. Резюме таково, что заражение охратоксином животных кормов и человеческих продуктов приводит к репродуктивным патологиям. Вред, наносимый охратоксином, опосредуется через вмешательство в систему оксидативного стресса, а повреждения, вызванные чрезмерным окислением, предотвращаются мелатонином и глицирризиновой кислотой.

Охратоксин А аккумулируется в мозге и оказывает особенно сильное действие на NMDA-рецепторы гиппокампа. Концентрация производных единиц NMDA-рецепторов существенно снижена у животных, отравленных охратоксином, но повышается при назначении мелатонина. Поскольку NMDA-рецепторы гиппокампа участвуют в процессах запоминания и обучения, их повреждение и защита мелатонином особенно важны при рассмотрении когнитивных дисфункций, обусловленных микотоксикозом.

Фенобарбитал (основная составляющая валокордина и корвалола) повышает генотоксичность, индуцируемую охратоксином А.

Афлатоксины ингибируют синтез РНК в печени, что вызывает некроз печени.

Афлатоксикоз с участием афлатоксина В1 является гепатотоксичным и приводит к печеночному апоптозу, что подтверждается повышением активности фермента каспаза-3. Апоптоз печени, возникающий в результате афлатоксикоза, связан с дегенеративными и некротическими изменениями в гепатоцитах. Некроз гепатоцитов сопровождается повышенными уровнями малондиальдегида и оксида азота с одновременным снижением уровней глутатиона, цинка и ферментативной активности глутатион-пероксидазы и глутатион-редуктазы. Введение в рацион мелатонина снижает уровни малондиальдегида и оксида азота с одновременным повышением глутатиона, цинка и активности глутатион-пероксидазы, глутатион-редуктазы и глутатион-S-трансферазы. Мелатонин снижает скорость апоптоза и наступления некротических изменений в печени за счет своих антиоксидантных свойств.

Афлатоксины вызывают снижение темпов роста у животных и жировую инфильтрация печени. Однако у птиц, свиней и обезьян введение в рацион повышенного количества белка позволяет преодолеть эти эффекты. У крыс же высокобелковая диета способствует возникновению гепатоаденомы, которая весьма характерна для хронического афлатоксикоза.

За счет ингибирования синтеза ДНК, РНК и белка, афлатоксин мешает утилизации белка, поступающего с пищей. Высокобелковые диеты способствуют метаболизму афлатоксина путем печеночной микросомальной ферментативной системы метаболизма лекарств.

Афлатоксины разрушают клеточные белки, нексусы и весь внутриклеточный матрикс, нарушая таким образом межклеточное общение и приводя к образованию опухолей.

2. Эозинофильный грибковый риносинусит (ЭГР)

Хронический синусит, он же аллергический грибковый синусит (АГС) со всеми его системными симптомами присутствия грибков представляет собой генетический дефект в различных участках β-цепей рецепторов Т-хелперов (TCR V beta). Для проявления этого дефекта Т-клетками необходимо присутствие грибкового антигена.

Согласно данным клиники Майо практически все случаи хронического синусита представляют собой АГС:

Грибки присутствуют в носу практически каждого больного, но у больных АГС эозинофильные кластеры обнаруживаются одновременно с элементами грибков. Поэтому это состояние называется эозинофильный грибковый синусит (ЭГР).

Гиперчувствительность к грибковым аллергенам, опосредуемая IgE, у большинства больных не обнаруживается, поскольку ЭГР не относится в первому типу гиперчувствительности. Эозинофилы присутствуют без IgE-реакций. Следовательно, состояние не является аллергией на плесень, а АГС уместнее называть ЭГР.

Цитокины производятся лимфоцитами больных ЭГР, но ни у кого в контрольных группах. Следовательно, ЭГР — системное заболевание.

Можно ли лечить это состояние интраназальными антигрибковыми средствами? Да, не только можно, но и необходимо. Но полностью взять заболевание под контроль только этими средствами не удастся.

Алтернария — переносимый воздушными путями грибок — обнаруживается у большинства больных ЭГР.

ЭГР захватывает как нижние, так и верхние отделы дыхательных путей (астма).

От больных системной грибковой аллергией, опосредуемой IgE, а также от тех, у кого есть грибки внутри эозинофильной слизистой (IgG3 + CD8 + T-клетки + Th2 IL-5) больных с ЭГР отличает грибково-специфичный IgG3 (но не IgE).

Эозинофилия очень часто (но не в 100% случаев) вызывается гиперчувствительностью, опосредуемой IgE, и представляет собой сплошное воспаление при участии Th2. Таким образом, аллергический (опосредуемый IgE) ринит или аллергия являются подвидом, но не синонимом ЭГР.

Механизмы, обеспечивающие эозинофильную инфильтрацию (у некоторых больных эти механизмы накладываются друг на друга):

- Хронический эозинофильный риносинусит, вызываемый сверхантигеном (см. ниже)

- Аллергический грибковый синусит

- Хронический грибковый эозинофильный риносинусит неаллергической природы

- Хронический эозинофильный риносинусит, усугубленный аспирином

Согласно данным клиники Майо от 16 до 20% населения демонстрируют такую системную иммунную реакцию на грибки, как если бы они имели дело со сверхантигеном. Это значит, что 1 грибковая спора из воздуха вызывает образование в 3000 раз большего числа Т-клеток (лейкоцитов), что составляет 30% от общего числа Т-клеток, тогда как нормальный человек реагирует на ту же самую спору менее чем 0,01% Т-клеток.

Эозинофильное воспаление

Цитокин Th1: IFN-γ

Цитокины Th2: IL-5 и IL-13

IgG-специфичные антитела к Алтернарии и Кладоспоруму, но людей, имеющих такие антитела менее 30%.

При участии трех цитокинов — IFN-γ, IL-5 и IL-13 — дающих интенсивность реакции, в 3000 раз превышающую таковую реакцию нормального человека на грибковые антигены, общая реакция организма оказывается по интенсивности в 9000 раз превышающей нормальное системное воспаление и дает на переносимые воздушным путем грибки в 9000 раз больше IgG антигрибковых антител, чем у нормального человека. Перепроизводство грибковых антител может приводить к снижению синтеза нормальных антител, что, в свою очередь, приводит к иммуносупрессии.

Повышенные уровни IgG коррелируют с повышенными уровнями IL-5.

Лишь треть больных, страдающих очень сильными, но отложенными IgG-реакциями на плесень, демонстрируют на ее присутствие прямую IgE-аллергию. Поэтому обычные кожные тесты на аллергию не скажут ничего о предстоящей иммунной реакции на грибки/дрожжи.

Случайные грибки, попадающие в слизистую оболочку носа, безвредны. Однако у примерно 16-20% людей грибки стимулируют эозинофильную воспалительную реакцию. Эозинофилы покидают кровеносные сосуды, входят в назальную и синусную ткань и, наконец, оказываются в слизистой оболочке дыхательных путей носа. В слизистой оболочке носа эозинофилы атакуют и разрушают грибки путем выпуска из своих гранул токсичной субстанции, именуемой главным основным (щелочным) белком (ГОБ). ГОБ не только разрушает грибки, но и наносит побочный ущерб слизистой оболочке носа и синусов. Повреждения слизистой оболочки делают ее подверженной вторичным бактериальным инфекциям. Антибиотики в таком случае использовать нельзя. Подходит лишь местное орошение Амфотерицином В — 2 р/д по 20 мл состава 100мкг/мл. Либо можно пользоваться Вориконазолом.

Много споров ведется насчет роли вирусов, бактерий и грибков в возникновении синусита. До недавнего времени никто не знал, что синусы принимают участие в инфекционном процессе, известном как простуда обыкновенная (или вирусный ринит). Подавляющее большинство (в остальном) здоровых добровольцев, заболевавших простудой и не имевших синусита в анамнезе, демонстрировали также и поражение синусов. Сам по себе вирусный ринит, однако, не исключает острого «клинического» синусита. Клиническую картину и конечный итог острого синусита определяют бактерии. Наиболее часто участвующими бактериями являются S. pneumonia, H. Influenza и M. Catarrhalis. Однако хотя бактерии играют весьма важную роль в остром синусите, их роль в хроническом синусите минимальна, поскольку бактерии являются лишь оппортунистическими колонизаторами.

У больных ЭГР эозинофилы образуют кластеры в слизистой оболочке, где они выпускают ГОБ, который диффузно распространяется по эпителию — процесс, который не наблюдается в тканях. Оценочные уровни ГОБ намного превосходят те, которых уже достаточно для повреждения эпителия с люминальной стороны, и предрасполагают больных ЭГР к вторичным бактериальным инфекциям.

В европейском журнале иммунологии за 2009 год опубликована работа Алларда «Аллергическая иммунная Th2-реакция на вдыхаемые грибковые антигены модулируется TLR-4-независимыми бактериальными продуктами».

Аллергическое заболевание дыхательных путей характеризуется эозинофильным воспалением, гиперсекрецией слизистых оболочек и повышением сопротивления дыхательных путей. Грибковые антигены широко распространены в нашей среде обитания и являются хорошо известными триггерами аллергических заболеваний. Бактериальные продукты встречаются также часто и могут изменять иммунную реакцию на определенные антигены. Последствия одновременного воздействия бактериальных и грибковых продуктов на адаптационную иммунную реакцию легких пока не исследовались.

В этом исследовании мы показали, что проникновение грибковых лизатов (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) в ротоглоточную область вызывает эозинофилию дыхательных путей, секрецию Th2-цитокинов и метаплазию клеток слизистых оболочек. В противоположность этому занесение в ротоглоточную область бактериальных лизатов (Pseudomonas aeruginosa) вызывает воспаление дыхательных путей, характеризующееся нейтрофилией, секрецией Th1-цитокинов и полным отсутствием генерации слизи. Назначение бактериальных лизатов одновременно с грибковыми лизатами отклоняет адаптивную иммунную реакцию на Th1-тип, сопровождающуюся нейтрофилией и сниженным производством слизи. Иммуномодулирующий эффект, который бактериальные лизаты оказывают на реакцию на грибки, является TLR4-зависимым, но MyD88-независимым. Таким образом, различные типы микробных продуктов, находящиеся внутри дыхательных путей, могут изменять адаптивную иммунную реакцию хозяина и, потенциально, влиять на развитие аллергии дыхательных путей на грибковые антигены, попадающие в организм из окружающей среды.

Грибковые экстракты из Алтернарии и Кладоспориума стимулируют более высокие уровни IL-5 из моноцитов больных ЭГР, чем из моноцитов здоровых. Смещенная Th2-реакция в ответ на грибковый антиген подтверждается повышением отношения IL-5/IFN-γ у больных ЭГР. В ответ на грибковые антигены здоровые люди из контрольной группы экспрессируют ингибиторный цитокин IL-10, который, вероятно, выступает в роли защиты.

Провоспалительные цитокины IL-1-β, IL-6 и, в особенности, нейтрофильный хемоаттрактор IL-8 играют решающую роль в остром синусите как вирусной, так и аллергической этиологии. В противоположность этому при хроническом синусите в цитокиновой карте доминирует белок IL-3, поддерживающий массу воспалительных клеток. Самое потрясающее открытие состоит в повышении синтеза IL-5 при двустороннем полипозе носа, тогда как у здоровых людей из контрольной группы IL-5 вообще нет. Поскольку цитокин IL-5 известен как пролонгатор активации и времени жизни эозинофилов, то IL-5 является ключевым белком в патогенезе ЭГР.

Однако иммунный ответ на грибки не всегда связан с ЭГР. Выброс IL-5 в ответ на Алтернарию не обязательно является предвестником ЭГР. Поэтому системные симптомы, связанные с микотоксикозом, могут появляться даже у тех, кто не имеет признаков синусита (см. Микотоксикоз, вызываемый смесью плесеней).

Исчезновение синусита в 93% случаев, когда число плесеней снижается до менее 4 колоний.

Гистопатологические исследования астмы, а именно гетерогенное эозинофильное воспаление и признаки перестройки дыхательных путей, точно также присутствуют и при ЭГР. Эти данные, вкупе с параллельным сосуществованием этих двух заболеваний, часто наблюдающимся в клинике, говорят о том, что мы имеем дело с одним и тем же патологическим процессом, который при возникновении в синусной ткани проявляется как ЭГР, а при возникновении в нижних отделах дыхательных путей — как астма.

Патогенная роль Th2-клеток была ясно продемонстрирована в таких аллергических заболеваниях, как астма. Подобные состояния характеризуются образованием воспалительного инфильтрата, состоящего из различных лейкоцитов, включая доминирующий эозинофильный компонент. Развитие этой воспалительной реакции зависит от аккумуляции Th2-клеток в пораженных тканях. Что же влечет Th-2 клетки в дыхательные пути? Th2-клетки сами по себе слабо компетентны для целей антиген-обусловленного привлечения. В противоположность этому, Th1-клетки жадно тянутся к легким в ответ на попадание в них антигена. Привлечение Th1-клеток приводит к последующему усиленному привлечению Th2-клеток. Повышенное привлечение Th2-клеток, индуцированное Th1-клетками, связано с усилением экспрессии васкулярных молекул клеточной адгезии 1 (ВМКА-1) эндотелия сосудов и может в значительной мере блокироваться системным лечением моноклональными анти-ВМКА-1 антителами. Системное блокирование ФНО (TNF) также притупляет воспалительную реакцию дыхательных путей.

Важнейшая роль ФНО (TNF) и ВМКА-1 в привлечении Th2-клеток показывает, что воспалительное микроокружение совершенно необходимо для привлечения Th2-клеток. В действительности, привлечение Th2-клеток к дыхательным путям может быть вызвано и без участия антигенов простым провоспалительным актом — таким как интраназальное закапывание эндотоксина. Подобное отсутствие специфичности в привлечении Th2-клеток говорит о том, что Th2-клетки привлекаются в ответ на общие сигналы о воспалении, а не на присутствие антигена как такового. Подобный взгляд на вещи объясняет клинические наблюдения, в которых бактериальные или вирусные инфекции дыхательных путей вызывают ухудшение состояния больных аллергией или астмой. Th2-клетки, как и другие лейкоциты, эффективно притягиваются к местам тканевого воспаления.

В исследовании проведенном на 297 неотобранных амбулаторных больных 65 (22%) предъявляли жалобы на необъяснимую хроническую усталость (синдром хронической усталости или СХУ), 33 (11%) — на необъяснимые боли в разных частях тела (фибромиалгию) и 26 (9%) — на СХУ и фибромиалгию одновременно. Среди указанных 22% с жалобами на СХУ симптомы риносинусита наблюдались в 22 раза чаще, чем среди тех, кто на СХУ не жаловался. Подобная частота возникновения симптомов риносинусита наблюдалась и среди тех, кто жаловался на фибромиалгию, и среди тех, кто страдал и от того, и от другого одновременно. Никакой повышенной склонности к аллергии на пыльцу среди тех, кто жаловался на СХУ или фибромиалгию, не наблюдалось. Симптомы риносинусита встречаются также часто, как жалобы на ЖКТ, плохой сон и проблемы психиатрического характера.

Недавние исследования бросают вызов убеждению, гласящему, что лицевая боль вызывается синуситом, и что хронический гнойный синусит вызывает лицевую боль. Лицевая боль связана не с синуситом, а с неврологическими причинами, которые в большинстве случаев представляют собой разновидность головной боли по типу натяжения, которое захватывает среднюю часть лица. Хронический инфекционный синусит (доля которого в общем числе случаев хронического синусита невелика) обычно вызывает боль только в периоды сильных обострений. В большинстве случаев лицевую боль вызывают психологические и нейрохимические факторы, а недавние исследования соотносят эту боль с необъяснимой хронической усталостью, синдромом раздраженного кишечника, прочими необъяснимыми симптомами и историей хронической боли, унаследованной от матери.

3. Микотоксикоз, вызываемый смесью плесеней

Глюканы или фрагменты клеточных стенок грибов (также известные как β-13-D-глюканы) представляют собой маленькие кусочки клеточных стенок плесени и дрожжей, которые могут вызывать воспалительные реакции в дыхательных путях, включая легкие, или воспаления ЖКТ. При вдыхании или проглатывании глюканы всегда вызывают иммунные реакции.

У больных грибковыми инфекциями глюканы выбрасываются в системную циркуляцию. Посредством взаимодействия с рецепторами иммунокомпетентных клеток глюканы особенно сильно стимулируют различные механизмы врожденного иммунитета.

Глюкан-специфичные рецепторы существуют не только у клеток иммунной системы. Зоны, связывающие глюканы, существуют у F3-клеток гипофиза.

В ответ на глюканы передняя доля гипофиза секретирует пролактин (гормон, играющий важную роль в иммунном ответе на инфекцию), происходит экспрессия TLR4 (распознавание грибковых патогенов) и генов CD14.

Грибковый глюкан: клеточная стенка грибков/плесеней/Candida состоит из глюканов, что стимулирует активность связывания NFKB с ядрами фибробластов и секрецию IL-6. Это является первым актом распознавания рецепторами паттерна глюканов на фибробластах и первым распознаванием глюкан-связывающих зон на всех клетках, кроме лейкоцитов.

Грибковые глюканы стимулируют макрофаги, нейтрофилы и ЕК-клетки иммунной системы, но также и NFKB фибробластов и IL-6.

Низкие, но хронические дозы микотоксинов могут вызывать иммуносупрессию с пониженным числом лейкоцитов (токсический агранулоцитоз).

Грибковые антигены активируют IL-13 (Th2), IFN-γ (Th1) и эозинофилы через IL-5. Все вносят свой вклад в производство IgG-антител, специфичных к грибкам.

IL-5 активирует B-клетки с целью дифференцировки в клетки, секретирующие IgG.

IL-13 вызывает переключение IG-изотипа на IgE и IG1.

IFN-γ повышает производство IgG, специфичных к грибкам.

Лимфоциты нормальных людей не секретируют IL-5, IL-13 и IFN-γ в присутствии грибков.

Больные имеют генетический дефект в β-цепях рецепторов Т-клеток, вследствие чего реагируют на грибковые антигены как на сверхантиген, что приводит к активации 30% всего запаса Т-клеток (вместо менее 0,01% у нормальных людей). Таким образом, по сравнению с нормальной, реакция больного человека на грибковый антиген оказывается в 3000 раз более сильной. Добавим сюда выпуск каждой Т-клеткой трех провоспалительных цитокинов (IL-5, IL-13 и IFN-γ) и получим 3 х 3000 = в 9000 раз более сильное системное воспаление, чем у нормального человека. Отсюда и весь набор симптомов.

Присутствие плесени резко повышает активность ЕК-клеток.

Повышенная активность ЕК-клеток имеет следующие симптомы:

- головные боли

- необъяснимые боли в разных частях тела

- кровотечения из носа

- гриппоподобные состояния

- кашель

- провалы в памяти

- депрессия

- перепады настроения

- плохой сон

- беспокойство

- хроническая усталость

- головокружения и (редко) припадки.

Нарушения сна обусловлены влиянием микотоксинов на циркадные ритмы.

Самое меньшее, что демонстрируют полевые (а не лабораторные) опыты по воздействию плесени на животных — серьезные изменения в иммунной системе. Иными словами, ненормальные иммунные реакции и/или иммуносупрессия являются первыми признаками микотоксикоза. У животных подобные иммунные эффекты проявляются в форме повышенной восприимчивости к различным инфекционным заболеваниям. Практически все микотоксины обладают иммуноподавляющим эффектом при том, что конкретная мишень в иммунной системе может разниться от токсина к токсину. Многие микотоксины, кроме всего прочего, еще и цитотоксичны, так что в результате своего вторжения по различным «маршрутам» они могут повреждать кишечник, кожу или легкие.

Токсины — не то же самое, что споры. Гари Ордог в своей работе «Источники плесени» объясняет: «Мы документировали много случаев микотоксикоза, когда споры вообще не обнаруживались, а микотоксинов было очень много. Общий вывод, который многократно находил подтверждение в клинике, состоит в том, что содержащихся всего в одном листке зараженной грибками бумаги микотоксинов — более чем достаточно, чтобы проболеть 3 дня подряд… В настоящее время мы в состоянии измерять и идентифицировать споры, но измерять микотоксины очень сложно».

В отсутствие измеримых спор, проблема с микотоксинами, окружающими человека, усугубляется высыханием плесени. По мере высыхания плесени производство микотоксинов возрастает в 40.000 раз. (Многие «специалисты» по выведению плесени убеждают владельцев зданий: «Эта плесень неактивна, мы, конечно, уберем ее, но от нее нет никакого вреда».)

Грэй в работе «Микотоксикоз от смеси плесеней: иммунологические изменения в людях, наступающие после пребывания в отсыревших зданиях», опубликованной в 2003 году, сообщает:

«Постоянный контакт (на протяжении примерно 3 лет) с различными плесенями, обусловленный пребыванием в отсыревших зданиях, дает следующий результат — все жалобы на здоровье имеют преимущественно неврологический и иммунный характер, а именно:

- 100% больных предъявляют жалобы на симптомы со стороны как центральной, так и периферической нервных систем

- синдром хронической усталости — 75%

- нехватка воздуха и давящие боли в груди — 75%

- часто повторяющиеся гриппоподобные состояния — 61%

- сенсорная нейропатия — 43%

- сенсорная моторная полинейропатия — 30%

- патологии реакции ствола мозга на слуховые раздражители — 55%

- дисфункция зрительного нерва — 10%

- ненормальная ЭЭГ — 10%

- ауто-антитела к антигенам, находящимся в нервной системе, миелиновому основному белку (МОБ), ганглиозидам GMI и сульфатидам

- повышенные комплементы C3, C4, а также иммунные комплексы IgG, IgM и IgA, сопровождаемые воспалительными состояниями

- повышенные маркеры Т- и В-клеток, повышенное отношение хелперы/суппрессоры, что указывает на относительный лимфоцитоз и активацию иммунной системы

- сниженная на 42% активность ЕК-клеток.

Ненормально высокие уровни антиядерных антител, аутоантител к гладким мышцам, антител к миелину ЦНС (при очень высоких отношениях шансов по каждому пункту при 95% доверительных интервалов) являются свидетельством резкого повышения риска возникновения аутоиммунных заболеваний».

Самые распространенные заболевания, которые могут вызываться микотоксикозом:

- тиреоидит (воспаление щитовидной железы) — болезнь Хасимото или Грейвса

- диабет I типа (инсулинозависимый)

- ревматоидный артрит

- болезнь Крона и большинство видов язвенного колита

- системная красная волчанка

- полимиозит или дерматомиозит

- сухой кератоконъюнктивит

- склеродерма

- псориаз

- рассеянный склероз

- бульбоспинальный паралич

- нарколепсия

- синдром Гийена-Барре.

У отравленных индивидуумов с повышенными фенотипами лимфоцитов проценты распределились следующим образом: CD20+ 76%, CD5+CD25+ 69%, CD3+CD26+ 91%, CD8+HLR- DR+ 62% и CD8+CD38+ 57%, тогда как другие фенотипы были снижены: CD8+CD1 1B+ 16% и CD3-16-CD56+ 39%. Митогенез в растительный гемагглютинин был снижен у 26% отравленных.

Вывод из всего этого очевиден: продолжительный контакт с плесенями приводит к возникновению дисфункций и патологий нервной системы у всех больных. Одновременно с этим постоянная стимуляция антигенами выливается в результаты, описанные выше.

Микотоксикоз от смеси плесеней может существовать совершенно независимо или в дополнение к другим патологиям, вызываемым грибками — эозинофильному грибковому риносинуситу (ЭГР) и эндокринопатии вследствие отравления грибами.

Больные с симптомами отравления плесенями:

увеличение числа В-клеток: CD20+ = 76%, CD5+CD25 = 69%, CD3+CD26 = 91%, CD8+HCR-DR+ = 62% и CD8+CD38+ = 56%

снижение В-клеток: CD8+CD11 = 16%, and CD3-CD16 + CD56 = 38%.

рост аутоиммунных антител к изотипам IgA, IgM и IgG.

Появление неврологических антител приводит к онемению, звону в ушах, тремору и мышечной слабости.

У крыс отравление микотоксинами приводит к падению массы тела, поносам, снижению скорости роста, лейкопении, тромбоцитопении, анемии у особей мужского пола, концентрации гемоглобина у особей женского пола, атрофии тимуса, снижению продуктивности костного мозга, гипертрофии базофилов, росту перстневидных клеток в передней доле гипофиза, росту атретических фолликул яичников.

В зависимости от достатка кислорода грибки могут участвовать как в аэробном, так и анаэробном метаболизме. Они могут производить спирты или альдегиды и кислые молекулы. Подобные соединения в низких, но значимых агрегатных концентрациях могут раздражать слизистые оболочки глаз и дыхательных путей. Кроме того, летучие соединения грибков могут влиять на «общую химическую чувствительность», которая резко обостряется вместе с соответствующими реакциями. Это обострение чувствительности, прежде всего, связано с тройничным нервом (и в меньшей степени с блуждающим). Эта смешанная сенсорная и моторная реакция на едкость — не на запах — приводит к «реакциям избегания», к которым относятся задержка дыхания, общий дискомфорт, парестезии или странные ощущения, такие как зуд, жжение и ползание мурашек. Сенсорные изменения, отек слизистых оболочек, спазмы гладкой мускулатуры дыхательных путей или расширение поверхностных кровеносных сосудов могут являться частью так называемых гипоталамических кризов, наступающих в ответ на стимуляцию тройничного нерва. Сниженное внимание, дезориентация в пространстве, сниженные рефлексы, головокружение и прочие эффекты могут точно также являться результатом отравления плесенью (см. работы Отто «Нейроповеденческие и сенсорные эффекты дозированного отравления смесью летучих органических соединений» в журнале «Нейротоксикология и Тератология», 1989).

Зараженное плесенью здание может представлять собой еще большую угрозу здоровью за счет соединений, образующихся между грибками и летучими органическими соединениями (ЛОС), выделяемыми стройматериалами, такими как краска, пластиковые панели, всевозможные офисные очистители и клееная фанера. Исследование, проведенное Миллером в 1988 году, обнаружило в типичном офисе концентрации ЛОС сравнимые с уровнями токсичности, описанными в работе Отто (см. выше), при которых наступали поражения тройничного нерва.

В части симптоматики (болезненных проявлений в глазах, носу, горле, ослабления памяти, способности концентрироваться и прочих нейроповеденческих дисфункций) больные с отравлениями плесенями и микотоксинами чрезвычайно напоминают больных с отравлениями химикалиями и тяжелыми металлами. Обе категории больных демонстрируют:

- нарушения в работе вестибулярного аппарата

- заторможенность

- большую задержку мигательного рефлекса

- нарушения цветовосприятия

- сужение поля зрения

- ослабление хватательного рефлекса

- снижение когнитивных способностей

- ухудшение памяти

- головокружение

- ухудшение краткосрочной памяти (люди не помнят, о чем говорили час назад)

- ухудшение долгосрочной памяти

- плохие результаты теста завершения картинок Хили

- плохие результаты теста связи чисел (ТСЧ)

- резкие перепады настроения

- сниженную жизненную емкость

- астму.

Ядовитость Candida albicans в плане вызывания диссеминированных инфекций и поражений слизистых оболочек приводит к секретированию аспарагиновых протеиназ, которые лежат в основе того, что

У некоторых людей глюкан в клеточной стенке Candida приводит к аллергии на разрастание Candida в кишечнике, что вызывает его воспаление и отекание, увеличение расстояния между клетками кишечника, что, в свою очередь, позволяет всасываться в кровь более крупным частицам пищи, что является причиной пищевых аллергий любой интенсивности вплоть до синдрома вселенского реактора. Подобная иммунная чувствительность к Candida-глюкану — нечто иное, чем, собственно, Candida-инфекция и существует как бы в дополнение к ней.

Кандидозная инфекция влагалища и ротовой полости (молочница, кандидозный стоматит) так же могут вызывать подобную иммунную чувствительность.

Три самых любимых Candida места колонеобразования: в основании пищевода ближе к сердечному привратнику желудка, глубоко в глотке в основании языка и в синусах.

Глюкан Candida albican имеет структуру, схожую с глютеном, поэтому примерно треть больных, страдающих иммунными реакциями на грибки, плесень и Candida, также аллергичны в отношении клейковины таких зерновых, как пшеница, овес, ячмень и рожь.

Популяция Candida имеет склонность к размножению, а Candida-обусловленные иммунные реакции — к повторному возникновению симптомов воспаления как ЖКТ, так и всей системы сразу после:

- приема антибиотиков

- питья или готовки на хлорированной водопроводной воде (включая чай/кофе в ресторанах)

- злоупотребления сахаросодержащими продуктами и рафинированными углеводами

- попадания в среду, в которой присутствует большое количество плесени.

Согласно Дональду Деннису, даже небольшое количество хлора приводит к буйному росту дрожжей и сводит на нет всякое лечение.

Наблюдается дефицит витамина В₁₂ при хроническом отравлении плесенью

В₁₂ является:

- источником коферментов

- внутриклеточным переработчиком метионина

- участником реакций, в которых принимает участие метионин-синтаза (конверсия гомоцистеина в метионин)

- блокатором хромосомных повреждений

- метилирующим агентом

- регулятором одноуглеродного метаболического равновесия.

Большинство больных неврологическими патологиями, возникшими в результате хронического отравления токсичными плесенями и микотоксинами, характеризуются дефицитом витамина В₁₂, который никак не связан с его дефицитом в рационе таких больных. Скорее всего, микотоксины нарушают структуру и функции витамина В₁₂ посредством реактивного вмешательства в нормальный одноуглеродный метаболизм, что и приводит к наблюдаемым в клинике неврологическим проявлениям, таким как повреждения нервов, демиелинизация, дегенерация периферической нервной системы, приводящая к параличу, прогрессивной периферийной нейропатии и дегенерации спинного мозга.

4.Эндокринопатия вследствие отравления грибками или синдром Денниса-Робертсона

Больные, имеющие в анамнезе тесный контакт с бытовой плесенью, жалобы на хроническую усталость и хронический синусит также имеют:

- положительные сывороточные IgG-специфичные антитела к грибковым антигенам — 97%

- трихотхецины, охратоксин А или афлатоксины в моче

- дефицит гормона роста (причем ИФР-1 чаще всего в пределах нормы) — 51%

- первичную или вторичную недостаточность функции щитовидной железы — 81%

- недостаточность АКТГ — 75%.

Возможный механизм: рецепторы грибковых глюканов в лентикуло-звездчатых клетках передней доли гипофиза связываются с глюканами клеточной стенки грибков, что приводит к активации иммунной системы.

Иммунная система активирует макрофаги, которые разрушают не только грибок, но и лентикуло-звездчатую ткань передней доли гипофиза.

Стимуляция грибковым антигеном Т-клеточных IL-5, IL-13 и IFN-γ в дополнение к IgG, специфичному к грибкам, не является частью патологии, вызывающей дефицит гормона роста у больных, отравленных грибками. Иными словами, разрушение передней доли гипофиза представляет собой иммунную реакцию, независимую от системной эозинофильной реакции на грибковый антиген.

Эндокринопатия вследствие отравления грибками — это реакция гипофиза на глюканы клеточной стенки грибков.

73% больных ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью) характеризуются IgG-аллергией на Candida и видимым через эндоскоп кандидозом основания языка.

В 73% случаев наблюдается высокая пищевая чувствительность (у 30% — непереносимость клейковины).

Пищевая чувствительность может быть обусловлена воспалением кишечника вследствие присутствия Candida — спустя 8 недель после снижения популяции дрожжей в кишечнике и грибков в окружающей среде, пищевая чувствительность средней тяжести, как правило, исчезает.

Фолликуло-звездчатые клетки (ФЗК) представляют собой тип многофункциональных, эндокринно-пассивных клеток передней доли гипофиза.

Куркума ингибирует пролиферацию ФЗК и стимулирует апоптоз. Иммуноподобные функции ФЗК нарушаются вследствие того, что куркума подавляет TLR4, NFKB и IL-6, вызываемый к жизни бактериальными эндотоксинами.

В гормональной обратной связи, реализуемой щитовидной железой на гипофизе, ФЗК играют главную роль. Таким образом, ФЗК играют важную роль в подавлении секреции ТТГ циркулирующим тироксином. ФЗК гипофиза напрямую распознают и реагируют на глюканы клеточной стенки грибков, что приводит к стимуляции TLR4 клетками гипофиза и экспрессии гена CD14. Кроме того, глюканы стимулируют секрецию пролактина — гормона, играющего важную роль в ответе на инфекцию.

IL-6, производимый главным образом моноцитами и макрофагами, регулирует секрецию гормонов передней доли гипофиза.

IL-6 также производится в ФЗК гипофиза.

Специальное сообщение для тех, кому сложно разобраться в том, что написано выше.

Действие на организм грибков, плесени и дрожжей смертельно опасно. Люди в бытовой практике недооценивают реальной опасности присутствия и потребления этих «соседей».